1960年，黃鳴龍（左二）與周維善（左三）在捷克科學院有機和生化研究所前合影（周維善供圖）
不同種類的青蒿
瘧疾是危害人類最大的疾病之一，人類對付瘧疾的最有力的藥物均源於兩種植物提取物，一是法國科學家19世紀初從植物金雞納樹皮上提取出的奎寧，二是 我國科學家20世紀70年代從青蒿中提取的青蒿素。2001年💇🏼♂️，世界衛生組織(世衛組織)向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎的聯合療法🍋🟩。
其實👩🏿🎨，從最早的克隆魚🦸🏽♀️、人工合成牛胰島素到青蒿素的發現……中國科學家曾經在艱苦的歲月中作出過世界級水平的傑出貢獻。青蒿素項目誕生於“文革”時期🛂，中國科學院上海有機化學研究所的周維善院士主持並參與了青蒿素結構測定和人工全合成。
最近👩🏼💻，在上海的家中🧑🏼🎤，85歲的周維善接受了《科學時報》專訪🦌。
中國科學院院士周維善等講述一段塵封往事🧍🏻♂️：
青蒿素結構的測定與全合成經過
2008年3月，在接受美國《科學》雜誌采訪時，中國衛生部部長陳竺院士將“平等對待西醫和傳統中醫”作為中國衛生保健政策的三大支柱之一。今年8月，陳竺在視察中國中醫科學院時表示🈂️：促進中醫發展已成為國家戰略選擇。
其實🍧，從20世紀初開始，中國的科學家們已經用現代科學的方法研究中草藥的化學成分結構及反應機理。其中一個最著名的例子就是抗瘧疾青蒿素藥物的研製𓀕，這是我國唯一被世界承認的原創新藥。2001年，世界衛生組織向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎的聯合療法👨🏿🚒。
周維善說：“青蒿素系列藥物的研製是一個非常復雜的系統工程，有眾多研究人員的參與👨🏭，不是任何一個單位或個人可以包打天下的，別人做了許多工作🐈⬛，我只是做了其中一部分化學基礎研究👨🏿🎤。”
與人類歷史一樣漫長的疾病
作為一種古老的疾病🛌🏼，人類對瘧疾的記載已經有4000多年歷史。
公 元前2700年，中國的古典醫書《黃帝內經》描述了瘧疾的相關症狀：發熱、寒顫、出汗退熱等🪭。公元前4世紀，瘧疾廣為希臘人所知👩🏼🦰，因為這種疾病造成了城邦 人口的大量減少，古希臘名醫希波克拉底記錄了這種疾病的主要症狀，之後，文獻中出現了眾多的瘧疾記錄和農村人口減少的情況🧎♀️；到公元3~4世紀，印度古代醫 學經典《蘇斯魯塔集》認為，瘧疾的發熱病症與某種昆蟲的叮咬有關。
瘧疾的傳播非常廣泛，中國古代稱之為“瘴氣”，意大利語中瘧疾“mal’aria”的意思是“壞空氣”(bad air)，表明中西方對這種疾病有大體相同的認識。人類對付瘧疾的藥物分別源於兩種植物——青蒿和金雞納樹。
青 蒿在中國民間又稱作臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物🤽🏿♂️。中國《詩經》中的“呦呦鹿鳴，食野之蒿”中所指之物即為青蒿。早在公元前2世紀🥘，中國先秦醫方書 《五十二病方》已經對植物青蒿有所記載👮🏼♂️；公元前340年🏌🏿，東晉的葛洪在其撰寫的中醫方劑《肘後備急方》一書中，首次描述了青蒿的退熱功能；李時珍的《本草 綱目》則說它能“治瘧疾寒熱”🦽。
金雞納樹的來源則可追溯到17世紀。傳說中👐🏽，大約在1639年，西班牙駐秘魯總督的夫人錢昶 (Chinchón)伯爵患上一種發熱病🧎♂️，秘魯的印第安人送來一種由常綠樹樹皮磨成的粉末，她服用後奇跡般地康復了，伯爵夫人便將這種樹皮引入歐洲；18 世紀，為紀念伯爵夫人，瑞典博物學家林奈以她的名字正式命名這種樹，即金雞納樹🤴🏽。
瘧疾對世界的危害實在太大🤽🏽♀️，各地的科學家們開始致力於解 開植物治瘧的秘密。1820年，法國化學家皮埃爾-約瑟夫·佩爾蒂埃和約瑟夫-布萊梅·卡旺圖合作🧑🏿🔧，從金雞納樹皮中分離出抗瘧成分奎寧🌝，但當時還不知道這 種物質的化學結構。1907年，德國化學家P·拉比推導出奎寧的化學結構式；1945年，美國化學家羅伯特·伍德沃德和其學生威廉姆·馮·多恩合作，首次 人工合成了奎寧🕺🏿，雖然他們的合成方法因昂貴而無法實現工業化，但這是有機化合合成歷史上一個裏程碑式的進步。
戰爭促進了抗瘧疾藥物的研製🥳。
20 世紀初𓀇，絕大多數奎寧來源於印度尼西亞種植的金雞納樹。在第一次世界大戰中，德國的奎寧供應被切斷，從而被迫開始研製奎寧的替代物或簡化化合物。1934 年，德國拜耳製藥公司的漢斯·安德柴克博士研製出一個結構簡化但藥效依然很好的奎寧替代物——氯喹🍙。之後，氯喹藥物成為抗擊瘧疾的特效藥。
第 二次世界大戰期間🥕🧒，印度尼西亞的植物被日本人控製，加之得不到德國生產的氯喹，在北非和南太平洋島嶼上作戰的美國兵力受到瘧疾的沉重打擊🖖，美國政府極為緊 張。這時👩🎤，他們從被俘獲的印尼士兵身上搜到白色藥片，美國科學家因此合成出氯喹。二戰結束前♌️，美國生產了幾噸重的氯喹藥物🕹。
人類與瘧疾的戰鬥可歌可泣，20世紀，4位科學家因與瘧疾相關的研究而獲得了諾貝爾化學獎以及生理學或醫學獎。
但是，在人類進步的同時，這種疾病也在演化🐬。
黃鳴龍和周維善
在西方科學家努力與瘧疾抗爭之時，一批年輕的中國學子也負笈歐美👵🏻。他們努力學習現代科技和研究方法，回國後推動並為中國醫學事業的現代化奠基🧚🏽♂️👴，且為世界醫學事業作出卓越貢獻，其中一位就是黃鳴龍博士💿，他的生前身後竟奇跡般與抗瘧研究聯系在一起。
黃 鳴龍1898年出生於江蘇省揚州市，早年赴瑞士和德國留學➙，1924年獲德國柏林大學博士學位↩️，回國後曾任浙江省立醫藥專科學校教授等職🧖🏻♀️。他認為祖國的中 醫藥是豐富的遺產，希望能用現代科學發掘這座寶庫，於是♡，他在1934年再度赴德國👨🏼🦰，先在柏林用了一年時間做有機合成和分析的實驗🛃，學習新技術；1935 年入德國維次堡大學化學研究所進修，師從著名生物堿化學專家Bruchausen教授，研究中藥延胡索和細辛的有效成分；後到德國先靈藥廠研究甾體化學合 成*️⃣，又在英國密得塞斯醫學院研究女性激素😥。1940年回國後👱🏿♂️💅，他研究了驅蛔蟲藥山道年的立體化學研究，推斷出山道年的構型。
1945年， 應美國哈佛大學甾體化學家費希爾的邀請🚴🏿♀️，黃鳴龍到哈佛大學做研究🤴🏿🧖🏿♀️，時值二戰後期，費希爾還在做戰時服務工作，研究與合成抗瘧藥相關的萘醌。黃鳴龍在利用 “開西納—武爾夫還原法”做萘醌中間體的還原實驗時🍭，出現了意外，但他沒有棄之不顧，而是繼續做下去，結果出乎意外地好👩🏿🏭。他仔細分析原因🦺，對這種還原法進 行了創造性改造𓀃，新方法被命名為“黃鳴龍還原法”🤞，這是以我國科學家名字命名的重要有機化學反應的首例，被寫進了各國有機化學教科書中☝️。
1952年10月，黃鳴龍帶著妻女和自己常用的設備👩🏽🦲，繞道歐洲回國，他說👨🏻🦰：“我回來即使條件差一些，工作不能很快開展，就是手把手帶幾個徒弟也好。”
周 維善就是黃鳴龍“手把手”帶出來的第一個助手和學生🥬。周維善1949年在國立上海醫學院藥學系畢業並留校🤵🏿♂️，並成為藥學系副主任🦸♀️、有機化學家袁開基教授的助 教🧑🏼⚖️。3年後🖍，黃鳴龍回國💟，在軍事醫學科學院工作，周維善被調任做他的助手🈁。1956年，黃鳴龍帶著周維善等，轉到上海有機化學研究所。
周維善說📭：“黃先生很有報國心↗️，他認為自己回來是做研究的🚂，要做對國家和人民有好處的研究。當時，他認為中國應該發展甾體化學，但我們都不懂，他就自己編教材給我們講課、帶我們做實驗。他平時上班都在實驗室，而不是把人叫到辦公室來匯報。”
在20世紀50年代和60年代💏👩🏼💼，周維善直接參與了黃鳴龍的研究工作👩🏼🏭，如山道年的結構和合成✊🏽🧑🏼🎓、口服避孕藥的研製等。1960年，黃鳴龍推薦他到捷克科學院有機和生化研究所做訪問學者。
黃鳴龍告誡學生🤾🏻：一方面🈁，科學院應該做基礎性的科研工作🏇📱；但另一方面，對於國家和人民急需的建設項目🪛，我們應該根據自己所長🚶🏻➡️，協助有關部門共同解決。這是我們應盡的責任。
周維善不負導師重望。
一株救命草
第二次世界大戰結束後，引發瘧疾的瘧原蟲產生了抗藥性；20世紀60年代初，瘧疾再次肆瘧東南亞🏂🏽，疫情難以控製。科學家們重整旗鼓，開始尋找對付這種疾病的新藥。在這股新浪潮中，傳統中藥青蒿脫穎而出。
周維善說，青蒿是一株救命草。找到它的人，是中國中醫研究院研究員屠呦呦和她的同事們。
1961年5月🏊🏼♂️，美國派遣軍隊進駐越南，越南戰爭爆發。交戰中的美越兩軍深受瘧疾之害，減員嚴重⛹🏼♀️，是否擁有抗瘧特效藥，成為決定戰爭勝負的關鍵。美國投入巨額資金，篩選出20多萬種化合物，但沒有找到理想的藥物。越南則求助於中國🦝✯。
1967年，在毛澤東主席和周恩來總理的指示下，一個旨在援外備戰的緊急軍事項目啟動了。因為啟動日期是5月23日，項目的代號被定為“五二三項目”🧟♀️，這是一個集中全國科技力量聯合研發抗瘧新藥的大項目，60多個單位的500名科研人員參與，屠呦呦是其中一位。
1969年1月💮，屠呦呦以中醫研究院科研組長的身份，參加了“五二三項目”。
此前🎼，國內其他科研人員已經篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥😐，沒有令人滿意的結果🧹。屠呦呦決定從系統整理歷代醫籍開始🧛♂️，也四處走訪老中醫，她整理了一個640多種包括青蒿在內的草藥《抗瘧單驗訪集》。
但 在最初的實驗中，青蒿的效果都不是最好的👨🌾。她再次翻閱古代文獻，《肘後備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話引起了她的註意：“青蒿一握，以水二升漬，絞取 汁🍔🎙，盡服之👽🧑🏽🍼。”原來青蒿裏有青蒿汁，它的使用和中藥常用的煎熬法不同。她用沸點較低的乙醚在攝氏60度的溫度下製取青蒿提取物，1971年10月4日，她 在實驗室中觀察到這種提取物對瘧原蟲的抑製率達到了100%。
1972年3月，屠呦呦在南京召開的“五二三項目”工作會議上報告了實驗結果🤮；1973年➡️，青蒿結晶的抗瘧功效在雲南地區得到證實🌊，“五二三項目”辦公室於是決定：將青蒿結晶物命名為青蒿素，作為新藥進行研發。
中草藥成分化學結構的確定⚆，是天然藥物化學中十分重要的一環♔，能為研究具有新結構類型的新藥提供先導化合物🪫。這就是化學家們的事情了。
1973年初，北京中藥研究所拿到青蒿素的結晶，尋找能夠解開其結構的有機化學家👆🏿，但最初找到的人並不是周維善。
受命於危難之際
周維善回憶說🤵🏽，他們剛開始找到的是中國醫學科學院藥物研究所的梁曉天研究員👭🏼。
“但當測定青蒿素結構的任務找到梁先生時🥌，他因手上有工作，抽不出時間🛻🫓。”周維善說🔁，“後又找到我們有機所的劉鑄晉教授💂🏿，他也安排不出時間🚉。由於該單位有人知道我在捷克科學院有機和生化研究所做訪問學者時曾從事過結構測定，故而就找到了我🫃🏿。”
大 約在1973年3月，當中國中醫研究院中藥研究所的同誌找到周維善時📐，他剛從“五七”幹校回來，正在做軍工研究。對是否接手青蒿素的工作🎡，很猶豫。“一是 因為當時‘文革’還在進行，做基礎研究要受到批判🪰；二是這個結構不容易做，怕做不出來😫。但他們說👨🏽💼，這是抗美援越的工作，很重要🔽🧑🏿🦰。再加之我對結構研究甚感興 趣，所以就答應下來了。”
做這項工作一個人不夠，他找當時在甾體組工作的吳照華參加。吳照華曾是黃鳴龍實驗室的助理研究員👨🏽🌾，跟隨他從軍事醫學科學院來到有機所。兩個人組成了青蒿素組，周維善任組長👮🏻♀️。
盡 管承擔的是軍工任務，周維善仍然承受了相當大的壓力。他說：“當時工宣隊還在有機所🔘，我受到他們不止一次的訓斥🚜，說修正主義科研路線在我身上回潮了。有一 天，在我們過去的老飯廳裏突然貼滿了批判我做青蒿素結構是‘修正主義科研路線回潮’的大字報，我內心非常苦悶，想放棄不做，但又不甘心。這時🫡，我在有機所 路邊遇到前副所長邊伯明🍇，他輕聲對我說🤾♀️，‘老周，你不要怕☂️，做下去🙆🏼。’現在回想起來，我頂著壓力，和同誌們能完成結構測定👸🏻🍉，與老邊的鼓勵分不開。”
結構論文專利
要了解化合物的結構，首先要測它的分子式和分子量，確定其類型。
“確 定分子量需要高分辨率質譜儀，但我們沒有🕵🏻♂️，當時只有一個60兆的核磁共振儀和紅外光譜。於是⛹🏻，就不得不用測定分子量的最古老方法🖼，即樟腦冰點降低法👩🏻💻，但重 復性不好🧼。”周維善說，“後來打聽到北京某部有高分辨質譜儀🦓，請該單位做出質譜後，才把分子量定了下來，再結合碳氫分析數據把分子式確定下來，這是一個有 15個碳原子🚵🏼♂️、22個氫原子和5個氧原子組成的化合物⏩，我們也證明它是一個倍半萜類化合物🧖。”
下一步就是通過對各種光譜數據的解讀🚵🏻♂️，將各個結構單元拼湊起來6️⃣，也就是說，要憑借大腦將42個原子的結構想象出來。問題是，42個原子有相當多種可能的結構，究竟哪一種是正確的結構呢？這需要靠化學家的嘗試、直覺和想象。
在質譜的分析中🧜🏿♀️，他們發現一個特殊的碎片峰M+32，這明顯說明分子中存在兩個氧原子連在一起的情況😦，但它們是怎麽連在一起的呢？
“為了分析這個M+32峰⛏，我們費了多少腦筋啊!查資料、與同事討論、與學生討論。走在路上想，晚上睡覺也在想📣，有時半夜睡不著，就起來翻書🗓，一直想啊、想啊，頭發都想白了🚵🏼♀️。”
這時，有機所甾體組的吳毓林也對青蒿素產生了興趣。“他常到隔壁我們的實驗室來看看，也提出意見。”吳毓林的妻子李英在中科院上海藥物研究所工作🐽，她也參與了“五二三項目”。
1975 年4月🛀🏻，李英到成都參加全國“五二三項目”中醫中藥座談會。在這個會上，梁曉天報告了另一種抗瘧藥鷹爪素的結構中也有一個M+32峰值，首次宣布這個峰值 是一個過氧基團❔。李英將這個消息告訴了吳毓林🥣，吳毓林又將它告訴周維善。“這時，我們就知道青蒿素中的這個峰也應該是一個過氧基團🎾，並立即開始做實驗來證 明。”周維善說。
周維善小組設計了一系列復雜的氧化和還原反應，最終測定出青蒿素的結構。這是一個罕見的含有過氧基團的倍半萜內酯結構， 而且🧘🏻➿，這個藥物的分子中不含氮💁🏻♀️👨🏽🎓，突破了60多年來西方學者對“抗瘧化學結構不含氮(原子)就無效”的醫學觀念。青蒿素的結構被寫進有機化學合成的教科書 中，奠定了今後所有青蒿素及其衍生藥物合成的基礎。
結構測定的工作在1976年就基本結束了，因為衛生部保密的要求，3年後，論文《青蒿素的結構和反應》才發表在1979年5月出版的《化學學報》上📷，但沒有申請專利。
按照國際慣例😗，如此重要的藥物化學結構應該先申請專利、再發表論文。但是👃🏿🗂，由於歷史和體製的種種原因🪷，當時的中國沒有專利製度，從政府官員到科學家，基本上都沒有知識產權的概念。這是一個遺憾👨💼🔇。
合成競爭成功
青蒿素的結構做出來後，意昂体育平台的有機化學家邢其毅教授對周維善說：“你的結構是做出來了⛹🏻♂️，但我還不能相信，你要把它合成出來，而且合成出來的物質與天然產品一樣👰🏻♀️，我才能相信你的結構是對的。”
其實，在青蒿素的結構測定完成之時，周維善已經考慮到了它的合成，他說🏤：“因為這個結構是根據光譜數據解讀出來的，也是由光譜數據證明的，還是一個相對構型👏🏿，究竟對不對，還需要通過實驗全合成了，證明對了🕘✊🏿，才能說這是青蒿素的絕對構型🤌🏻，這才是最後的證明。”
1978年🧑🏽🎨，全國科技大會製定的科技規劃中提出了青蒿素的全合成。作為結構測定的主持單位，中國科學院上海有機化學研究所承擔了該項任務🦂，1979年初🤴🏽𓀔，周維善🧑🧒、許杏祥等組成攻關小組，開始了歷時5年的探索之路👱🏽♂️。
許杏祥的加入應該是一件順理成章的事🫚🏄🏿♂️。他1965年從意昂体育平台化學系畢業，報考了上海有機所的研究生，被分配到黃鳴龍的實驗室，成為黃鳴龍的最後一個弟子🙂↔️。不久後🍱，“文革”爆發，黃鳴龍成為反動學術權威和漏網右派，研究工作的權利被剝奪了，許杏祥就開始跟隨周維善工作。
青蒿素合成之初🧑🏿🍳，正是中國實行改革開放之際。瑞士羅華製藥到中國考察，並到上海有機所訪問，周維善向他們詳細介紹了青蒿素的結構。不久後，周維善的小組就獲知瑞士也在做青蒿素的全合成🦸🏻♀️。
一場競爭開始了，但實驗相當困難。
許 杏祥說：“青蒿素是一個含過氧基團的倍半萜內酯化合物，分子式C15H22O5，15個碳中7個是手性碳🧚🏻♂️™️，罕見的過氧以內型的方式固定在兩個四級碳上而成 ‘橋’。顯然這一奇特結構的全合成是極具挑戰性的。首當其沖的當然要數過氧橋的架設，研究實踐已證明倍半萜骨架上手性碳的構建同樣艱辛。”
1982年，年近花甲的周維善對組裏同誌說⛄️：“青蒿素不全合成成功🏄🏿，我決不退休!”
在青蒿素的全合成設計中，最關鍵的一步是如何加入過氧基團🛜，在試過多種方法後，許杏祥提出以青蒿酸代替香草醛作為合成的起始物👨🏼🎤。
“這 是一個非常重要的建議!”周維善說，“經組裏同誌🧑🏼🍼，特別是許杏祥和朱傑的細心努力👩🚀，青蒿素的合成終於實現了🛡，合成的青蒿素與天然青蒿素完全一致💟，那天是 1983年1月6日，全組同誌真是無比高興。但我們的工作還沒有完，要繼續完成雙氫青蒿酸的全合成，這樣才稱得上青蒿素的全合成🔵。”
一年後，即1984年初，他們實現了青蒿素的全合成，他們的論文《青蒿素及其一類物結構和合成的研究》發表在1984年第42期的《化學學報》上。
1977年🍼，青蒿素項目在全國科學大會上獲重大成果獎🏃🏻♀️➡️；1987年，青蒿素全合成成果獲國家自然科學獎二等獎📍。
“最有效的抗瘧藥”
今天👨🏿🚒，瘧疾仍然是危害人類最大的疾病之一🫶🏻，全世界每年有5億人罹患此病▪️，100多萬人因此死亡。
“青蒿是一種作為青蒿素來源的中藥植物，用於生產最有效的抗瘧藥物🏃➡️。”2007年3月12日，世衛組織在發表專著《青蒿種植與采集指南》的新聞稿中如是說🅿️。
由 於瘧原蟲抗藥性的形成，如今40%的世界人口處於罹患對其他藥物具有抗藥性的風險之中👩🏻🦳。2001年，世衛組織向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎 的聯合療法📈，到2007年👈🏿，“在需要以青蒿素為基礎的治療的76個國家中，有69個已采納世衛組織使用這一療法的建議🥚。這些治療藥物的提供仍然未達到需 求。在全世界估計需要以青蒿素為基礎的聯合療法的6億患者中🧛🏻♂️🧘🏽♀️，只有約8200萬人正在通過公共部門的銷售系統(占發展中國家抗瘧藥銷售的90%)獲得治 療。”
青蒿素結構和全合成的實現，為青蒿素衍生藥物開發奠定了基礎，但其本身由於工藝復雜、成本太高而不能投入生產。世界上青蒿素藥物的生產主要依靠中國從野生和栽培的青蒿中提取，但青蒿中青蒿素的含量只有0.1%~1%，非常低👨🦽➡️。專門種植青蒿也占用了大量土地🎛。
科學的方法可以提高青蒿素的產量🦹🏿♂️，2005年10月，周維善聯合洪孟民、金國章等7位中國科學院院士，聯名致信中國科學院，呼籲加強青蒿素衍生物合成及其化 學結構優化合成的研究：“中國企業參與國際青蒿素類藥的競爭，唯一的辦法是創新技術，通過申請專利保護自己的知識產權，保障自己在國際市場上的優勢，爭取 與國際製藥企業同臺競爭的地位。”
他們呼籲，加強發展中藥青蒿🤾🏻♀️🐨、青蒿素及其衍生物的科學技術研究，使其在資源🧛🏽♀️、化學、新用途和復方抗瘧藥 等方面不斷創新以繼續保持國際領先地位，並推進青蒿素類藥科技成果的產業化👏🏼🐾、國際化發展，使青蒿素產品在較短時間裏爭回我國青蒿素在國際市場應有的地位， 為發展中醫藥事業作出貢獻🧛🏽♀️。
如今，85歲的周維善已經不在科研的第一線了，但青蒿素仍然是縈繞在他心中的一份牽掛，他說：“青蒿素的原料很短缺，生物化學是解決方法之一🤦🏿♂️，要繼續做研究。”
